Учёные из Кембриджа объяснили давний парадокс в разработке препаратов от ожирения: почему и активация, и блокировка одного и того же рецептора в мозге могут помогать снижать вес. В экспериментах на мышах команда доктора Джо Льюис из Института метаболической науки выяснила, что эти противоположные воздействия работают через разные области мозга, но в итоге приводят к одному результату — потере веса.
Речь о рецепторе GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide — гормон, который вырабатывается в кишечнике в ответ на еду). Загадка родилась из-за того, что фармацевтические компании пошли в двух противоположных направлениях сразу. Тирзепатид (продается как Zepbound и Mounjaro) активирует рецептор GIP вместе с рецептором GLP-1 и показывает одни из лучших результатов на рынке. А препарат маритид от Amgen, наоборот, блокирует тот же рецептор GIP и добивается сопоставимого эффекта. В классической фармакологии активация и блокировка одной мишени обычно дают противоположный результат, поэтому явление окрестили парадоксом.
Эксперименты на мышах показали, что активация и блокировка GIP-рецептора помогают снижать аппетит разными путями. Если активировать рецептор в стволе мозга, он напрямую передаёт сигнал о насыщении через нейроны, использующие ГАМК — тормозной нейромедиатор. Если же блокировать тот же рецептор в гипоталамусе, эффект другой: снимается ограничение, которое обычно ослабляет реакцию ствола мозга на сигналы сытости. Такая блокада сама по себе не создаёт сигнал насыщения, а усиливает действие уже существующей системы, которую активируют препараты на основе GLP-1. Иными словами, механизмы различаются, но оба в итоге приводят к одному результату — сигналу организму, что еды достаточно.
Рынок препаратов на основе GLP-1 в 2025 году принёс около $132 млрд выручки, увеличившись более чем на треть по сравнению с предыдущим годом. Один только препарат Zepbound заработал $22,9 млрд — почти на 190% больше, чем годом ранее. Фарминдустрия уже выводит следующее поколение средств: ретатрутид, который одновременно воздействует на рецепторы GIP, GLP-1 и глюкагона, в исследованиях третьей фазы показал снижение веса более чем на 28%. Это рекордный результат для этого класса. Его регистрационную заявку ожидают до конца года. Кроме того, разрабатываются таблетированные препараты, включая орфоглипрон, а также комбинированная терапия CagriSema, которая обеспечивает примерно 20-процентное снижение веса и уже рассматривается регуляторами.
Практическая ценность кембриджского открытия не в новом лекарстве, а в объяснении, как их правильно комбинировать. Если активация и блокировка GIP действительно работают через разные цепи, а не просто дублируют друг друга, у разработчиков появляется рациональное обоснование смешивать подходы в одном препарате вместо того, чтобы интуитивно перебирать варианты в клинических испытаниях. Каждая такая фаза стоит фармкомпаниям сотни миллионов долларов, и точное понимание механизма способно сэкономить годы разработки.
Пока эти выводы сделаны только по результатам экспериментов на мышах: нейронные связи в человеческом мозге могут вести себя по-другому. В фармацевтике уже не раз случалось, что многообещающие результаты на животных не подтверждались у людей, а путь от лабораторной модели до одобренного FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) препарата занимал годы или завершался неудачей. Следующим важным этапом станут данные первой фазы клинических испытаний маритида. Они помогут понять, работает ли гипотеза о разных нервных цепях у человека.
